Zunächst waren es nur wenige Mädchen, die sich im Haus der Mutter in der Mainzer Landstraße in Frankfurt einfanden. Nach dreijährigem Bestehen aber ließ sich schon ein Erfolg absehen und ein „richtiges“ Schulgebäude musste gekauft werden. Kurze Zeit später begann die Anna-Schmidt-Schule den Unterricht im neuen Schulhaus am Blittersdorffplatz.
Die Zahl der Schülerinnen stieg im Laufe der Jahre an. Anfang 1900 wurde die Anna-Schmidt-Schule vom Königlichen Provinzialschulkollegium als höhere Lehranstalt anerkannt. Das Unterrichtsprogramm wurde ausgebaut:
Neben den klassischen Fächern wie Deutsch, Rechnen, Religion, Sprachen und Handarbeiten wurden nun auch die Naturwissenschaften und Turnen gelehrt. Im Jahr 1929, dem Todesjahr der Gründerin, hatte sich die Schule, besonders was die Unterrichtung der Fremdsprachen betrifft, bereits einen hervorragenden Ruf erworben.
Ihre Nachfolgerin, Käthe Heisterbergk, übernahm die Leitung der Anna-Schmidt-Schule bis zum Jahr 1948. Durch alle Schwierigkeiten der Weltwirtschaftskrise, der NS-Zeit, der Kriegs- und Nachkriegszeit gelang es ihr, den Unterricht aufrechtzuerhalten. Mehrere Male während des 2. Weltkrieges musste die Direktorin eine neue Unterkunft für ihre Schülerinnen finden, da die Schulräume bei Luftangriffen zerstört worden waren.